Lipoprotein a là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan
Lipoprotein (a) là phân tử lipoprotein đặc biệt gồm hạt LDL bám apolipoprotein (a) qua cầu disulfide, nồng độ huyết thanh ổn định trọn đời và chủ yếu do di truyền quy định. Lp(a) là yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập, gia tăng xơ vữa động mạch và hình thành huyết khối, không thay đổi nhiều bởi chế độ ăn uống hay hoạt động thể chất.
Định nghĩa Lipoprotein (a)
Lipoprotein (a), viết tắt Lp(a), là một phân tử lipoprotein đặc hiệu trong huyết tương, cấu thành từ hạt LDL liên kết cố định với apolipoprotein (a) [apo(a)] qua cầu disulfide. Lp(a) được xem là một yếu tố nguy cơ độc lập cho bệnh tim mạch, do khả năng thúc đẩy xơ vữa và huyết khối.
Khác với LDL thông thường, Lp(a) mang thêm thành phần apo(a) có cấu trúc tương tự plasminogen, khiến nó can thiệp vào cơ chế phân huỷ fibrin và tăng tín hiệu viêm nội mạc. Nồng độ Lp(a) trong huyết tương gần như được quy định hoàn toàn bởi yếu tố di truyền và hầu như không thay đổi đáng kể theo chế độ ăn hoặc thuốc hạ lipid truyền thống.
Ước tính khoảng 20% dân số có nồng độ Lp(a) cao (>50 mg/dL), tương ứng với tăng gấp 2–3 lần nguy cơ biến cố tim mạch so với nhóm có Lp(a) thấp (<30 mg/dL). Việc xác định Lp(a) là thành phần không thể thiếu trong khảo sát nguy cơ tim mạch cá thể (Eur Heart J 2020).
Cấu trúc và thành phần
Cấu trúc Lp(a) bao gồm hai phần chính:
- Hạt LDL: chứa cholesterol ester, phospholipid và apolipoprotein B-100 (apoB-100).
- Apolipoprotein (a): glycoprotein lớn, chứa nhiều khối Kringle IV (KIV) và một khối Kringle V (KV), số lượng KIV2 lặp lại dao động 2–40 lần tùy cá thể.
Sự đa dạng về số lượng khối KIV2 tạo ra nhiều isoform apo(a) với khối lượng phân tử khác nhau (400–800 kDa). Tỷ lệ apo(a):apoB-100 ổn định khoảng 1:1, nhưng kích thước hạt và mật độ nhóm glycan quyết định tốc độ chuyển hóa và nồng độ huyết tương.
| Thành phần | Thành phần chính | Khối lượng phân tử |
|---|---|---|
| LDL core | Cholesterol ester, triglyceride | 2–3 MDa |
| Surface monolayer | Phospholipid, unesterified cholesterol | – |
| ApoB-100 | Liên kết LDL | ≈550 kDa |
| Apo(a) | Kringle IV (KIV) & V | 400–800 kDa |
Sinh tổng hợp và chuyển hóa
Apo(a) được tổng hợp chủ yếu tại gan dưới dạng tiền hóa pro-apo(a), sau đó qua quá trình xử lý hậu dịch mã và glycosyl hóa để hoàn thiện. Thành phẩm apo(a) liên kết qua cầu disulfide với apoB-100 của LDL ngoại bào, hình thành Lp(a) (NCBI LPA gene).
Quá trình bài tiết Lp(a) vào huyết tương bị điều chỉnh bởi kích thước isoform apo(a): isoform nhỏ tiết nhanh hơn, dẫn đến nồng độ huyết tương cao hơn; isoform lớn tiết chậm hoặc bị phân hủy nội bào nhiều hơn.
Thời gian bán hủy Lp(a) trong tuần hoàn khoảng 3–4 ngày, chủ yếu qua receptor LRP1 (LDL receptor–related protein 1) và hệ thống mononuclear phagocyte. Chức năng thải trừ kém của các isoform lớn góp phần làm tăng nồng độ huyết thanh và nguy cơ bệnh lý.
Chức năng sinh lý và bệnh lý
Ở mức độ thấp, Lp(a) có thể giúp vận chuyển lipid và hỗ trợ sửa chữa mô mạch. Tuy nhiên, khi nồng độ tăng cao, apo(a) ức chế quá trình phân giải fibrin, làm giảm hoạt tính plasmin và gia tăng tập kết tiểu cầu, thúc đẩy hình thành huyết khối.
Lp(a) còn tham gia vào quá trình viêm nội mạc mạch máu bằng cách kích hoạt đại thực bào và tế bào nội mô, tăng biểu hiện adhesion molecules (VCAM-1, ICAM-1) và sản xuất cytokine TNF-α, IL-6. Quá trình này dẫn đến tăng nạp cholesterol của đại thực bào và hình thành mảng xơ vữa.
- Ức chế fibrinolysis: cạnh tranh với plasminogen.
- Kích thích viêm: tăng biểu hiện cytokine và adhesion molecules.
- Thúc đẩy oxy hóa LDL: apo(a) gắn trực tiếp với oxidized phospholipids.
Dịch tễ học
Lp(a) là yếu tố di truyền quyết định, với khoảng 70–90% biến thiên nồng độ huyết thanh do biến thể gen LPA. Nồng độ Lp(a) phân bố không theo phân phối chuẩn mà theo phân phối lệch phải; phần lớn dân số có mức <30 mg/dL, trong khi 10–20% có mức >50 mg/dL.
Nhóm dân gốc châu Phi thường có nồng độ Lp(a) trung bình cao hơn 2–3 lần so với người gốc Âu hoặc Á. Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy mỗi tăng 10 mg/dL Lp(a) tương ứng tăng 5% nguy cơ biến cố tim mạch .
Không có biến đổi theo chế độ ăn hoặc tập luyện, một số tình trạng viêm mạn tính (như viêm khớp dạng thấp) có thể làm tăng nhẹ Lp(a) khoảng 10–15% do tăng tổng hợp cytokine IL-6 kích thích biểu hiện gen LPA.
Phương pháp đo lường
Đo Lp(a) chính xác đòi hỏi xét nghiệm chuẩn hóa theo kháng thể đặc hiệu apo(a) không phụ thuộc kích thước isoform. Hiện tại có hai kỹ thuật chính:
- ELISA chuẩn IFCC: sử dụng kháng thể kháng epitope cố định, chuẩn quốc tế WHO/IFCC, giới hạn phát hiện ~3 mg/dL, hệ số biến thiên trong vùng lặp lại <5%.
- LC-MS/MS: phân tích khối phổ sau thủy phân peptide, độ chính xác cao, có thể phân biệt isoform apo(a), giới hạn phát hiện ~1 mg/dL, tuy nhiên chi phí và kỹ thuật phức tạp hơn.
Đo bằng phương pháp bất chuẩn hoặc kit thương mại không qua hiệu chuẩn IFCC có thể dẫn đến sai lệch lên đến ±30% do dễ bị ảnh hưởng isoform. Hướng dẫn ESC/EAS khuyến nghị sử dụng assay chuẩn IFCC để đánh giá nguy cơ (Eur Heart J 2020).
Ý nghĩa lâm sàng và nguy cơ tim mạch
Lp(a) cao là yếu tố nguy cơ độc lập cho bệnh động mạch vành, đột quỵ và bệnh động mạch ngoại biên. Các phân tích gộp (meta-analysis) ghi nhận nguy cơ tim mạch tăng gấp 2–3 lần khi Lp(a) >50 mg/dL so với <30 mg/dL .
Trong bệnh nhân đã có bệnh tim mạch hoặc đái tháo đường type 2, Lp(a) cao làm tăng tỉ lệ biến cố do mảng xơ vữa tiến triển và huyết khối. Lp(a) cũng là yếu tố dự báo độc lập cho tái phát nhồi máu cơ tim sau can thiệp mạch vành qua da.
- Động mạch vành (CAD): HR 1.6–2.0 khi Lp(a) cao.
- Đột quỵ thiếu máu cục bộ: OR 1.5–1.8.
- Bệnh động mạch ngoại biên (PAD): tỉ lệ mắc tăng gấp 1.7.
Can thiệp và điều trị
Hiện chưa có liệu pháp hạ Lp(a) cụ thể được khuyến cáo rộng rãi. Một số phương pháp thử nghiệm và có bằng chứng lâm sàng bao gồm:
| Liệu pháp | Giảm Lp(a) | Ghi chú |
|---|---|---|
| Niacin liều cao | 20–30% | Tác dụng phụ: đỏ bừng, tiêu hóa |
| PCSK9 inhibitors | 25–30% | Giảm LDL-C đồng thời |
| Antisense oligonucleotide (pelacarsen) | 60–80% | Thử nghiệm Lp(a)HORIZON giai đoạn III |
| Thẩm phân máu chọn lọc | ~50% mỗi lần | Duy trì ngắn hạn, chi phí cao |
Pelacarsen (IONIS-APO(a)-LRx) đã hoàn thành giai đoạn II, giảm trung bình 80% Lp(a) ở liều 80 mg/tuần và đang trong thử nghiệm giai đoạn III để đánh giá tác động lên biến cố tim mạch lớn .
Hướng nghiên cứu và tương lai
Các nghiên cứu tiếp cận mới bao gồm siRNA (olpasiran) và các liệu pháp gene-editing nhắm đến gen LPA để giảm bền vững Lp(a). Các thử nghiệm tiền lâm sàng cho thấy olpasiran giảm >90% Lp(a) sau một liều đơn, hiệu quả kéo dài >6 tháng.
Nghiên cứu cơ chế tương tác giữa Lp(a) và tế bào nội mạc, đại thực bào, cũng như vai trò của oxidized phospholipids gắn trên Lp(a) sẽ mở đường cho liệu pháp kết hợp chống viêm–kháng tạo mạch. Ngoài ra, xác định ngưỡng điều trị cá thể hóa dựa trên gen và tỉ lệ isoform sẽ tối ưu hóa hiệu quả và an toàn.
- siRNA olpasiran: giảm Lp(a) >90% kéo dài.
- Gene-editing CRISPR/Cas9: tiềm năng một lần duy nhất.
- Liệu pháp kết hợp: Lp(a)-antisense + anti-inflammatory.
Tài liệu tham khảo
- Berglund, L., & Ramakrishnan, R. (2004). “Lipoprotein(a): Physiology and Pathophysiology.” J Lipid Res.
- European Society of Cardiology/EAS. (2020). “Guidelines for the management of dyslipidaemias.” Eur Heart J 2020
- Tsimikas, S. et al. (2023). “Antisense Oligonucleotide to Reduce Lp(a) in CVD.” NEJM. NEJMoa2205230
- Kamstrup, P. R., Tybjærg-Hansen, A., Nordestgaard, B. G. (2009). “Genetically Elevated Lp(a) and Risk of Myocardial Infarction.” JAMA.
- Preiss, D. et al. (2022). “Olpasiran for the Reduction of Lipoprotein(a).” Circulation.
- PubMed. “Lipoprotein(a) assays.” PMID 22991119
Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề lipoprotein a:
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 10